Miasto i gmina Kostrzyn pod panowanie pruskie dostały się w wyniku II rozbioru Polski. Analizowany obszar znalazł się wówczas w prowincji Prus Południowych w departamencie poznańskim i powiecie śremskim. Kostrzyn nadal był zaliczany do miasteczek o charakterze rolniczym, lecz w mieście panował ogólny zastój gospodarczy. Prym wiedli rzemieślnicy piwowarscy i gorzelnicy. Z czasem liczba ludności zaczęła maleć, bowiem w roku 1800 miasto zamieszkiwało już tylko 660 osób. Powolny zanik produkcji rzemieślniczej wynikał z silnej konkurencji pruskich fabryk. Ożywienie gospodarcze nastąpiło po zakończonej wojnie prusko-francuskiej. Wielkopolska stanowiła bowiem zaplecze rolnicze Prus, a po wybudowaniu w 1887 roku linii kolejowej z Poznania do Wrześni Kostrzyn znalazł się w bardzo korzystnej dla siebie sytuacji. Z czasem zaczęły powstawać pierwsze zakłady przemysłowe. W pobliżu dworca kolejowego powstała Mleczarnia Kostrzyńska, a w 1895 roku Antoni Markiewicz założył Fabrykę Pierników i Makaronów mieszczącą się przy skrzyżowaniu ówczesnej ulicy Poznańskiej i Średzkiej. W 1900 roku został uruchomiony młyn parowy, trzy lata później tartak, następnie elektrownia miejska (1908r.), w 1912 roku Nowa Mleczarnia przy ul. Poznańskiej oraz Fabryka Makaronu Walentego Andruszewskiego i Fabryka Sucharków i Mączki dla Dzieci Bolesława Paszka (1913r.). Budowa młyna sprawiła, że istniejące na terenie gminy wiatraki przestały być potrzebne. Na początku XX wieku w Iwnie, Siedlcu, Gwiazdowie i Siedlcach powstały gorzelnie rolnicze, które z czasem wyparły rzemieślników parających się gorzelnictwem i piwowarstwem (1).

    Okres zaboru pruskiego przypadający na XVIII i XIX stulecie naznaczony był licznymi zrywami niepodległościowymi. We wszystkich próbach narodowowyzwoleńczych udział brali Kostrzyniacy. Podczas pierwszego zrywu jakim była insurekcja kościuszkowska na terenie Wielkopolski doszło do wybuchu powstania na tyłach armii pruskiej. Wówczas dnia 26 sierpnia 1794 roku Kostrzyn zajął oddział powstańców pod dowództwem Mękowskiego, który zabrał kasę i aresztował pruskich urzędników. Działalność dywersyjna powstańców na szlaku komunikacyjnym Kostrzyn-Września Słupca paraliżowała łączność na całym obszarze Prus Południowych. Po klęsce powstania wielu Kostrzyniaków spotkały surowe kary. Nowa nadzieja na wyzwolenie nastała wraz z nadejściem wojsk napoleońskich. Wówczas w roku 1806 armia francuska i polska zajęła Poznań wraz z okolicznymi miejscowościami (w tym Kostrzyn). W grudniu tego samego roku Napoleon wraz ze swoimi wojskami wyruszył na Warszawę. Cesarz został wówczas odeskortowany do Kostrzyna przez 25 żołnierzy jazdy szlacheckiej. W kolejnym roku powstało Księstwo Warszawskie, a Kostrzyn podobnie jak wcześniej przydzielono powiatu śremskiego wchodzącego w skład departamentu poznańskiego. Niespokojne czasy wojen napoleońskich sprawiły, że miasto często było świadkiem przemarszów różnych wojsk. Od sierpnia do grudnia 1807 roku Kostrzyn stał się siedzibą garnizonu 3. legii polskiej Jana Henryka Dąbrowskiego. Z całą pewnością wielu młodych kostrzyniaków zaciągnęło się wówczas w szeregii armii Księstwa Warszawskiego. W roku 1808 ten sam oddział ponownie stacjonował w mieście, a następnie Kostrzyn stał się siedzibą 11 Pułku Piechoty Księstwa Warszawskiego. Wraz z odwrotem wojsk francuskich w mieście zatrzymały się oddziały regimentu huzarów rosyjskich. W roku 1813 podczas pobytu Rosjan w Kostrzynie ponownie miał miejsce wielki pożar podczas którego spłonął ratusz wraz z archiwum. Ponadto w roku 1814 przez miasto maszerował oddział wojsk polskich (lipiec), korpus gen. Wincentego Krasińskiego (sierpień) oraz korpus gen. Tołstoja (grudzień). Rok 1815 przyniósł Kostrzynowi ponowne włączenie do Prus. Kolejny zryw niepodległościowy jakim było powstanie listopadowe w 1830 roku spotkało się z dużym poparciem społeczeństwa wielkopolskiego, w tym również mieszkańców Kostrzyna. Wielu z nich ochoczo ruszyło ku granicy prusko-rosyjskiej. Do zwycięstwa jednej z bitew powstania (bitwa pod Wawrem) przyczynił się jeden z mieszkańców gminy Kostrzyn, generał Ignacy Prądzyński pochodzący z Sannik. Kolejne rewolucje nadeszły w 1848 roku podczas Wiosny Ludów. Wówczas doszło w Kostrzynie do rozruchów, zdarto orły pruskie z budynków urzędowych śpiewając przy tym pieśni narodowe. Jednak w wyniku późniejszych wydarzeń i trudnej sytuacji wojsk polskich armia pruska zajęła Kostrzyn, Iwno, Neklę oraz inne miejscowości powiatu średzkiego. Nie bez znaczenia dla mieszkańców Kostrzyna był także wybuch powstania listopadowego. Ludność z całego powiatu poznańskiego spieszyła z pomocą do powstańców w zaborze rosyjskim. Okoliczne lasy ciągnące się aż pod samą granicę pozwalały ochotnikom na łatwe przedostanie się do walczących. W szeregach powstańczych zginęło wówczas wielu Kostrzyniaków (1).

   Mimo wielu trudności Kostrzyn pod panowaniem pruskich władz pozostał miastem polskim. Władze przez dziesięciolecia starały się ograniczać rolę ludności polskiej zamieszkującej te tereny. Królewska Rada Regencyjna w Poznaniu wyraźnie zaniedbywała miasto, co szczególnie widoczne było podczas epidemii cholery. Wówczas w Kostrzynie nie było żadnego lekarza ani aptekarza, a miasto nie zostało bez opieki medycznej tylko dzięki ob. Bieńkowskiemu, który opłacił lekarza z Poznania. Ucisk narodowości polskiej szczególnie nasilał się po przegranych powstaniach wyzwoleńczych. Pod koniec XIX wieku nasiliły się akcje germanizacyjne widoczne szczególnie w niemczeniu nazw polskich miejscowości (Kostrzyn otrzymał wtedy nazwę niemiecką Kostschin). Ponadto władze okupacyjne za wszelką cenę starały się wykupywać ziemię z rąk polskich. Miało to miejsce także w Kostrzynie, gdzie Niemiec Schulz zaczął skupywać od polskich rolników grunty tworząc potężny folwark, do którego sprowadzał niemieckich osadników. Walka o tożsamość narodową toczyła się niemal na wszystkich płaszczyznach, zarówno w sferze gospodarczej, społecznej jak i oświatowej, kulturalnej i administracyjnej (1).